Forskningsoversikt koronaviruset

Regeneron, en IL-6-hemmer godkjent for behandling av alvorlig revmatoid artritt, oppnådde ikke de forventede resultatene i en nylig fase III-studie på alvorlig syke pasienter med covid-19. Det har vært store forventninger om at IL-6-hemmere kunne ha en effekt på den immunologiske stormen som ofte gir opphav til lungekomplikasjoner assosiert med alvorlig koronarinfeksjon. Dessverre har flere studier med denne mekanismen mislyktes, og selskapet kunngjør at de ikke har tenkt å gjøre videre studier.

Lenzilumab, et humanisert monoklonalt antistoff fra American Humanigen Inc., hemmer granulocytter og makrofager og hemmer den ofte dødelige cytokinstormen ved alvorlig covid-19-infeksjon. I en liten studie av alvorlig syke pasienter og sammenlignet med remdesivir, ble lenzilumab-pasienter friske etter fem dager mens de som ble behandlet med remdesivir etter ti dager.

Nøytraliserende antistoffer fra pasienter som har gjennomgått en covid-19-infeksjon har i en preklinisk studie fra Beijing Advanced Innovation Center for Genomics vist seg å gi en kortere sykdomsperiode, men også en varig immunitet. Med en reduksjon i virusmengden med en faktor på 2500 antas det at dette kan være en viktig behandling for å stoppe virusreplikasjon tidlig. Det kliniske utviklingsprogrammet planlegges nå.

PB1004, en vasoktiv tarmpeptidanalog (rekombinant fusjonsprotein) utviklet for behandling av pulmonal hypertensjon, vil nå bli klinisk testet for pasienter i covid-19-sykehusinnleggelse som har risiko for å utvikle bevissthet og ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome). PB1004 har antiinflammatoriske effekter og er intifibrotisk, inotrop, vasodilaterende, bronkodilatator og kan regulere cytokinene TNF-alfa, IFN-y, IL-12, IL-17 og IL-6. Egenskaper som teoretisk sett bør være av stor verdi for behandling mot covid-19.

KAND567, et eksperimentelt produkt (Fractalkin-reseptorinhibitor) under utvikling av Kancera i Sverige, skal nå testes i en fase II-studie mot covid-19. Studien er ment å bli utført ved St. Göran’s Hospital og fokuserer på akkumulering av immunologiske celler i forskjellige berørte organer som alvorlig kan påvirke covid-19-pasienter. Fordi KAND567 bare hemmer «cytotoksiske» immunceller, antas behandling å forbedre immunsystemets evne til å håndtere virusinfeksjoner.

INN-levilimab, en IL-6-hemmer utviklet av russiske forskere for behandling av revmatoid artritt, blir nå testet i en fase III-studie. Det er planlagt å starte behandlingen tidlig i sykdomsutviklingen for ikke bare å hemme cytokinstormen, men også å kunne forhindre en negativ inflammatorisk utvikling på et tidlig stadium.

Mesenkymale stamceller. Forskere ved Lunds universitet har sendt inn en søknad om en klinisk prøve som starter i sommer. I prekliniske studier har det vist seg at lungespesifikke stamceller, samlet fra fostervann, kan hemme den fryktede cytokinstormen. Studier fra Kina med lignende stamceller har vist en god effekt, og forskergruppen hevder å ha enda mer lungespesifikke celler.

Evasin, et molekyl ekstrahert fra flått, ble utviklet av engelsk ILC Therapeutics sammen med forskere ved University of Glasgow. Evasin har i tidligere prekliniske studier vist seg å være i stand til å bremse cytokinstormen som kan føre til ARDS og er beskrevet å være i stand til å «absorbere» cytokinbudene som utløser den overdrevne betennelsesdempende prosessen. Evasin beskytter flått mot immunforsvaret til personen de smitter, og dette er en måte å bruke stoffet til noe positivt for infiserte covid-19 pasienter.

Otilimab, et monoklonalt antistoff fra GlaxoSmithKline, er ment for revmatiske sykdommer, men vil nå bli klinisk testet for mulig effekt ved lungebetennelse hos alvorlig syke pasienter med covid-19. Hvis studiene går bra, håpes det å kunne søke om godkjenning i 2021.

CAL02, en antibakteriell behandling utviklet av det sveitsiske selskapet Combioxin SA, har fått en positiv innledende vurdering fra FDA. CAL02 er et bredt spekter, «ikke-antibiotikum» for behandling av sekundær bakteriell infeksjon i covid-19, ved å binde dets giftstoffer. Takket være den spesielle virkningsmekanismen, et spesielt strukturert liposom, virker CAL02 også mot multiresistente bakterier.

VIR-2703, et RNAi-legemiddel fra Alnylam Pharmaceutical and Vir Biotechnology, vil bli videreutviklet som inhalasjonsterapi for covid-19 og er valgt av over hundre kandidater med lignende virkningsmekanismer. Selskapet beskriver VIR-2703 som den potensielt mest effektive behandlingen for SARS-CoV-2 når man ser på prekliniske resultater. Denne RNA-interferensbehandlingen ser ut til å være i stand til å «stille» alt som for øyeblikket er rapportert av SARS-CoV-2. Det kliniske programmet forventes å starte i slutten av 2020.

VP01, fra Vicore Pharma i Sverige, er en angiotensin II-reseptorantagonist med lite molekyl, opprinnelig utviklet for lungefibrose og Raynauds fenomen i systemisk sklerose. VP01 vil nå bli testet i en fase II-studie for pasienter med covid-19. Fordi ACEII-reseptoren er involvert i det mer alvorlige løpet av koronarinfeksjon og samtidig er «okkupert» av SARS-CoV-2-viruset, kan tilsetning av en reseptorstimulator anses som positiv. Dette vil bli studert i en randomisert dobbeltblind, placebokontrollert studie på 100 pasienter som trenger oksygen, men ikke får ventilatorbehandling. Studien vil bli utført i England og i samarbeid med London University College.

Virusnøytraliserende antistoffer. Amgen gjennomfører i samarbeid med Adaptive Biotechnologies et utviklingsprosjekt der coronavirus og flere mutasjoner på Island er skrevet. Deretter har virus-nøytraliserende antistoffer fra islendere med en historie med infeksjon blitt identifisert. Med dette som grunnlag utvikles det nå målrettede virusneutraliserende antistoffer, som Amgen planlegger å produsere i stor skala.

Bemcentinib, en oral, svært selektiv hemmer av AXL-kinase, er utviklet av norske BerGenBio og vil nå bli testet hos sykehusinnlagte covid-19 pasienter. Bemcentinib har i tidligere prekliniske studier hemmet veksten av coronavirus ved både å bremse virusets inntreden i cellen og forbedre interferonresponsen. Studiene er en del av utviklingsprosjektene som er prioritert av ACCORD (Accelerating COVID-19 Research & Development platform).

GP1681, et stoff under utvikling av Quotien Science og CytoAgents, vil snart bli evaluert i fase I og II-studier hos pasienter med covid-19. GP 1681 er et lite molekyl som hemmer den inflammatoriske kaskaden og blir sett på som en mulig behandling for uttalt betennelse i lungene.

Mesenkymale stamceller. Hope Bioscience, et amerikansk celleterapiselskap, har blitt godkjent for å starte en tredje klinisk studie med mesenkymale stamceller som har en immunmodulerende og regenerativ effekt. Behandlingen er rettet mot den uttalt betennelsen i lungene som noen pasienter med covid-19 lider av og nedbryting av lungevev. I denne studien bør celleterapi testes i tillegg til pasienter som har fått saltsyre + azitromycin og de uten denne behandlingen.

2X-121. Oncology Venture, et dansk forskningsselskap, kunngjør at det sammen med Northern Arizona University vil starte opp tester med sin PARP-hemmer (2X-121) som behandling for covid-19. 2X-121 er en liten molekylhemmere av PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase), et enzym som er viktig for å reparere skadet DNA og i økende grad utvikles for kreftbehandling. Tidligere studier har vist at PARP-hemmere kan ha en antiviral effekt.

Apilimod, MLN-3897 og VBY-825. Forskere fra Sanford Burnham Presby Medical Discovery Institute, University of Hong Kong, Scripps Research, UC San Diego School of Medicine, Icahn School of Medicine ved Mount Sinai og UCLA har sammen utviklet en liste over 30 stoffer under klinisk utvikling som kan stoppe SARS CoV-2s evne til å replikere. Listen er ny, og ingen av stoffene er inkludert i tidligere analyser og har helt andre virkningsmekanismer enn tidligere testede stoffer. Listen er nå publisert for at den globale forskningsverden skal kunne bruke fritt. Legemidlene ble identifisert gjennom en screening av 12.000 produkter i ReFRAME, et stoffbibliotek med FDA-godkjente produkter som har teoretisk potensial til å fungere i andre sykdomsområder. I en første gjennomgang ble det funnet 27 behandlinger som viste effektiv inhibering av replikasjonsevne, 17 med veldokumenterte sikkerhetsdata. 6 av de 17 har også sikkerhetsdata fra studier på mennesker og har også fullført dosetitreringsstudier. Sistnevnte produkter er under utvikling for behandling av revmatisme, Kron’s sykdom, osteoporose og kreft. Forfatterne av rapporten peker på apilimod (IL 12 og 23-hemmere), MLN-3897 (CCR1-hemmere), VBY-825 (chatepsin-hemmere) og ONO-5343 som de mest interessante, men mener at alle de 30 stoffene bør følges opp.

ATYR 1923. aTyr Pharma, et forskningsfirma i USA, har blitt godkjent for å starte en klinisk fase II-studie med deres fusjonsprotein ATYR 1923 for covid-19 pasienter med alvorlige luftveisproblemer. Stoffet er en selektiv modulator av nevropilin-2 som nedregulerer både den medfødte og ervervede immunresponsen ved inflammatoriske sykdommer. Tidligere har stoffet blitt dokumentert i lungesarkoidose, og det finnes derfor allerede sikkerhets- og doseringsdata.

Antistoffer. Behandling med antistoffer fra pasienter som har gjennomgått covid-19 og deretter donert blodplasma kan bli et alternativ under den pågående pandemien. Produktutvikling pågår i mange land, og et av de største prosjektene gjennomføres i et samarbeid mellom Microsoft, Octopharma, Takeda, CSL Behring og andre med økonomisk støtte fra Bill & Melinda Gates Foundation. Forhåpentligvis kan storskala produksjon og testing begynne i juni, hvis du får tilgang til donert rekonvalesensplasma og dette helst kort tid etter utvinning.

COV-ENT-1 er et bredspektret antiviralt stoff, fra selskapet Enterin i USA, med virkning mot både DNA- og RNA-virus ved å gripe inn i virusets evne til å komme inn i celle, proteindannelse og replikasjonsevne. Kliniske studier starter nå på flere sykehus, og det anslås å omfatte 80 SARS-CoV-2-infiserte pasienter med redusert oksygenering og røntgenverifisert lungebetennelse. COV-ENT-1 gis som inhalasjon via en forstøver.

Tafoksiparin. Karolinska Development (KD) har i flere år dokumentert produktet tafoksiparin som en behandling for å redusere komplikasjoner under langvarig fødsel. Stoffet er veldig likt heparin, et blodfortynnende middel som brukes mot blodproppdannelse i blodkar, men som også øker risikoen for blødning. Heparin har vist seg å ha en antiviral effekt i studier. Dette gjøres via en inhibering av enzymet som coronavirus bruker for å feste til celleoverflaten. Siden tafoksiparin bærer mindre risiko for blødning sammenlignet med heparin, ønsker de nå å teste det mot SARS-CoV-2. Det prekliniske utviklingsprogrammet vil bli gjennomført i samarbeid mellom KD og universitetene i Liverpool og Keel.

RT001, er et stoff fra forskningsselskapet Retrotope som kan nedregulere inflammatorisk fettsyreoksidasjon, noe som skal kunne lindre lungebetennelse hos alvorlig syke covid-19 pasienter. RT001 er et oralt preparat og det første i sitt slag i gruppen D-PUFAer (deuterert flerumettet fettsyre) som kan inkorporeres i membranen til mitokondrier (står for dannelse av cellenergi) og celleoverflatelag, som stabiliserer dem og reduserer den inflammatoriske kaskaden.

Spesialiserte proteiner. Massachusetts Institute of Technology, MIT, har lansert et spennende forskningsprosjekt som utvikler spesialiserte proteiner som ligner antistoffer, og som kan oppsøke og binde til overflødig cytokiner, de antiinflammatoriske stoffene som er ansvarlige for den altfor dødelige inflammatoriske «lungestormen». Prekliniske forskningsresultater er publisert, og nå er det håp om å kunne tilby en helt ny terapi mot covid-19.

Peptid stillaser. Ligandal, et amerikansk forskningsselskap, har med støtte fra AI og superdatamaskiner utviklet såkalt «Peptidstillas» som kan sammenlignes med små peptider med biologisk aktivitet (noen ganger kalt nanoroboter) som kan kopiere utseendet til et immunologisk bindingssted eller et virus. De kan også fungere som en hurtigvirkende «motgift» mot et virus og dermed bli et mulig verktøy i den pågående pandemien. Disse stoffene, i motsetning til eksisterende behandlinger, kan både eliminere viruset og samtidig forbedre den selektive immunresponsen. Denne effekten oppnås med SARS-CoV-2 på bindingsstedet på celleoverflaten, ACE2-reseptoren.

Mavrilimumab, et humant monoklonalt antistoff under utvikling for en rekke kreftformer og kroniske inflammatoriske sykdommer, er testet hos seks pasienter i Italia med alvorlig covid-19 og lungebetennelse/hyperinflammasjon. Alle svarte med en rask reduksjon i feber, og ingen trengte åndedrettsbehandling. Kiniksa, selskapet som utviklet produktet, beskriver at mavrilimumab blokkerer GM-CSF-signalering og hemmer granulocyttdannelse, og at denne piloten vil danne grunnlaget for videre studier.

OT-101 er en TGF-beta2-hemmer som påvirker cellevekst, celledeling og differensiering. Mateon Therapeutics gjennomfører en fase III-studie og vil nå også se om det tiltenkte kreftmedikamentet kan hjelpe covid-19 pasienter.

Vicromax er et bredspektret antiviralt stoff under utvikling som har vist en uttalt effekt (90% reduksjon i virusproduksjon i laboratorieforsøk) mot SARS-CoV-2 i prekliniske studier. ViralClear planlegger å lansere kliniske studier snart.

Cannabinoider er de aktive ingrediensene i cannabisplanten. Applied Biology, et forskningsfirma fra USA, har bemerket at menn i større grad enn kvinner blir smittet av coronavirus. Noe som tidligere har blitt notert i en rekke andre sykdommer. Hypotesen er at mannlige kjønnshormoner (androgener) spiller en viktig rolle i dette. Nå vil de se om anti-androgenbehandling kan være en nyttig profylakse under den pågående pandemien. Et tips er å teste et cannabinoid som har delvis anti-androgene egenskaper.

CD24Fc, et stoff under utvikling av OncoImmune, blir nå evaluert i en fase III-studie (SAC-COVID) på sykehuspasienter med alvorlig covid-19. CD24Fc er det første biologiske medikamentet som forbedrer en medfødt reguleringsmekanisme mot overdreven inflammatorisk respons på vevsskade. Behandlingen er planlagt å være en enkelt injeksjon og gis sammen med annen relevant terapi.

PLX-celler, fra Pluristem Therapeutics i Israel, er allogene bindevevsdannende stamceller med immunmodulatoriske egenskaper. De virker mot T-celler og makrofager og kan redusere overaktivering som oppstår i alvorlige lungekomplikasjoner i alvorlige tilfeller av covid-19. PLX-celler har tidligere utviklet seg mot et stort antall tilstander som betennelse, mangel på oksygen, muskelskader, blodsykdommer og strålingsskader. Resultater fra de syv første behandlede covid-19 pasientene er nå rapportert. Alle overlevde, fire hadde forbedret pust, to av fire pasienter med begynnende organsvikt har forbedret seg sterkt. Én av syv pasienter trenger fortsatt assistert pustehjelp. Det planlegges nå en større studie for å evaluere PLX som en mulig behandling for intensivpasienter.

Leronlimab (PRO140), en CC5-antagonist under utvikling, er nå testet i en fase II-studie i mild til moderat covid-19. To pasienter har fått behandling og utenfor studien fikk 15 alvorlig syke covid-19-pasienter denne behandlingen på et sykehus i USA. Basert på dette resultatet lanserer CytoDyn, et amerikansk forskningsselskap, en større placebokontrollert dobbeltblind fase 2b/3-studie med Leronlimab på alvorlig syke pasienter og forventes å inkludere 342 pasienter. CC5-reseptoren er en viktig immunmodulator og har tidligere blitt dokumentert i andre virus som HIV / AIDS og invasiv kreft.

hrsACE2 (Recombinant Soluble Angiotensin-Converting Enzyme) er en genetisk konstruert «falsk» kopi av ACE2-reseptoren som coronavirus fester for å komme inn i lungecellene. I prekliniske laboratoriestudier har det vært mulig å vise at virus i stedet fester seg til den kunstige reseptoren og på denne måten reduserer smittespredningen videre inn i cellen. Studien ble utført i samarbeid mellom Karolinska Institutet og University of British Columbia Canada, og resultatene er nylig publisert i tidsskriftet Cell. Nå håper forskerne at disse resultatene kan danne grunnlaget for utviklingen av et medikament mot covid-19.

Cynk-001 er en allogen (ikke-individuell) celleterapi fra det amerikanske selskapet Celularity. Opprinnelig utviklet fra stamceller for kreftbehandling, men nå testes den mot koronainfeksjon. FDA har nylig godkjent at det skal testes i kliniske studier på pasienter med covid-19. Cynk-001 er den første immunterapien som er godkjent for klinisk testing, og det er prekliniske data som viser at Cynk-001 har en effekt på f.eks. viralt antigen i infiserte celler.

C21 er et stoff fra det svenske forskningsselskapet Vicore Pharma. Det er nylig sendt inn en søknad til British Medicines Agency om å starte en fase II-studie på pasienter med covid-19. C21 har tidligere blitt testet mot sykdommen lungefibrose. Ifølge selskapet har renin-angiotensinsystemet en nøkkelrolle i risikoen for å utvikle covid-19, og det er derfor håp for stoffet.

Vir Biotechnology, et amerikansk-basert forskningsselskap, har i prekliniske laboratorieeksperimenter identifisert to monoklonale antistoffer som ser ut til å være aktive mot sars-CoV-2-viruset. Tester på mennesker forventes å starte snart. Fordelen med en antistoffbehandling er at den både kan brukes forebyggende og samtidig behandle alvorlig syke i covid-19. Før de kliniske forsøkene ønsker selskapet å gjøre produktet mer holdbart, slik at det forblir lenger i kroppen, og som en vaksine kan gi mer varig beskyttelse.

Grifols, et spansk farmasøytisk selskap, har i samarbeid med BARDA innen US Department of Health og FDA startet et prosjekt for å samle plasma fra pasienter som har gjennomgått covid-19-infeksjon. Med ny teknologi vil selskapet lage et hyperimmunt globulin for å teste om det kan være en effektiv behandling for covid-19. Selskapet utvikler også virusinaktivert plasma fra infiserte pasienter som skal gis som en transfusjon ved alvorlig sykdom med luftveiseffekter. Kliniske studier for denne behandlingen er iverksatt i Spania.

TJM2, er et nøytraliserende antistoff, ment mot såkalte cytokinstormer hos pasienter med alvorlig form av covid-19. Legemidlet vil nå bli videreutviklet av I-Mab Biopharma i Shanghai. Legemidlet retter seg mot en faktor som utløser dannelsen av granulocytter og makrofager, som er veldig aktive i akutte og kroniske infeksjoner.

AT-100 (rhSP-D) er en human rekombinant eggehvite substans, utviklet av Airways Therapeutics i USA, og som i prekliniske studier har vist effekt i betennelse og infeksjon i lungene. National Institutes of Health er nå bedt om å evaluere stoffet.

TZLS-501, et monoklonalt antistoff mot interleukin-6-reseptoren, er utviklet av Tizian Life Sciences i England i et forsøk på å forhindre lungeskader og redusere sirkulerende IL-6.

OYA1 er et onkologisk stoff fra OyaGen i USA man gikk bort fra på grunn av manglende effekt, men som i cellekultur ble vist å ha en effekt og blir nå testet for mulig behandling i tilfelle sars-CoV-2-infeksjon.

TIP (Therapeutic Interfering Particle) er et helt nytt alternativ til vaksiner som blir utviklet av forskere ved Gladstone Institute i USA. TIP består av defekte viruspartikler som etterligner virus og tar over muligheten for replikasjon i cellen, men som ikke danner nye virus. Disse «defekte» og ufarlige virusene kunne spres på samme måte som normale virus, men konkurrerer med farlige virus og reduserer smittespredningen i for eksempel sårbare pasientpopulasjoner.

EIDD-2801, fra American Ridgeback Biotherapeutics, er en oral RNA-analog som forventes å blokkere forskjellige RNA-virus, som er korona. Selskapet kunngjør at det snart vil starte det kliniske forskningsprogrammet. Produktet har tidligere vist effekt i virusinfeksjonene sars og mers.

SNG001 fra det britiske farmasøytiske selskapet Synairgen er en inhalerbar form av beta-interferon med en sterk kobling til kroppens respons på virusinfeksjoner. Selskapet lanserer nå en klinisk fase II-studie med 100 covid-19-pasienter i Storbritannia.

TAK-888 (polyklonalt hyperimmunt globulin, H-IG) er under utvikling av det farmasøytiske selskapet Takeda og er et prosjekt som samler antistoffer fra pasienter som har gjennomgått en covid-19-infeksjon og som har kommet seg.

EDP1815 fra Evelo Bioscience er en immunmodulator som er ment for inflammatoriske hudsykdommer, men som nå også testes mot covid-19.

Leronlimb er et monoklonalt antistoff (CCR5 antagonist) rettet mot en reseptor på T-celler og primært utviklet for behandling av HIV-infeksjon og solide kreftsvulster, og som nå testes mot covid-19.

APN01, en spesifikk ACE2-reseptorantagonist, vil nå bli testet i en klinisk studie for å evaluere potensialet for å redusere tilstedeværelsen av viruset.

Brilacidin er et produkt med antibakterielle, betennelsesdempende og immunmodulerende egenskaper som nå også testes mot koronavirus.

BXT-25 utvikles for behandling av ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), som er et sent stadium i utviklingen av alvorlig covid-19.

Eli Lilly og AbCellera har innledet et samarbeid for å utvikle et antistoff for både behandling og forebygging.

IFX-1 er et C5a monoklonalt antistoff med antiinflammatorisk aktivitet. Firmaet InflaRX i Tyskland har nå inkludert den første pasienten med alvorlig covid-19 og lungebetennelse i en randomisert kontrollert klinisk studie. Dette etter å ha mottatt sikkerhetsdata fra det kinesiske selskapet som har undersøkt produktet. IFX-1 er tidligere testet hos pasienter med betente blodkar og hos pasienter med uvanlig hudsykdom.

Mavrilimumab er et humant antistoff som hemmer dannelsen av granulocytter og makrofager i immunsystemet, og dermed hemmer hyperinflammasjon som påvirker noen covid-19-pasienter. Antistoffet er nå testet på 6 pasienter med alvorlig covid-19 og utviklet lungebetennelse. Alle pasienter opplevde en rask reduksjon i feber, og ingen trengte å få respirasjonsbehandling. Mavrilimumab er tidligere testet mot blant annet revmatisk sykdom.